Das zunehmende Auftreten von multiresistenten Mikroorganismen verringert immer mehr die Anzahl an Reserveantibiotika. Die Phagentherapie als Anwendung von Viren, die spezifisch Bakterien angreifen können, ist Gegenstand aktueller Forschung zur Entwicklung neuer Therapiemethode gegen multiresistente Keime.
Der Kampf gegen Antibiotika-Resistenzen ist ein Jahrzehnte altes Problem. Der unbedachte Einsatz von Antibiotika in der Krankenversorgung führt immer schneller zur Resistenz-Entwicklungen. So dauert es nur noch wenige Jahre, bis sich nach Einführung von neuen Wirkstoffen Resistenzen in pathogenen Mikroorganismen gegen diese Medikamente bilden. Dieser Kampf ist für Patienten nur aussichtsreich, solange genügend Ersatzpräparate existieren. Jedoch schrumpft die Anzahl jährlich. Das liegt u. a. daran, dass kaum mehr neue Antibiotika entwickelt werden. Doch die steigende Anzahl an antimikrobiellen Resistenzen erhöht nun den Druck, global mehr in die Forschung und Entwicklung neuer Antibiotika zu investieren.
Viren gegen Bakterien – die Phagentherapie
Neben neuartigen Antibiotika wird aber auch an alternativen Therapiemethoden geforscht. Dabei erlebt eine fast vergessene Form ihre Renaissance: die Phagentherapie. Bereits Ende des 19. Jahrhunderts erkannte Ernest Hanbury Hankin, dass Wasser aus indischen Flüssen antibakterielle Wirkung hat, da durch das Trinken dieses Wassers Epidemien verhindert werden konnte. Diese „schützende Substanz“ ließ sich nicht filtern, durch Abkochen verlor das Wasser seine protektive Wirkung. Mit der Entdeckung der Bakteriophagen 1915 durch Frederick Twort und 1917 durch Felix d’Herelle wurde das Rätsel um die unbekannte schützende Substanz gelöst. Bakteriophagen sind Viren, die 100-fach größere Bakterien als Wirte haben. Charakteristisch für sie ist das polyedrische Kapsid, in der das doppelsträngige DNA- bzw. RNA-Genom eingebettet ist. Der lange Proteinschwanzteil hat am Ende Rezeptoren, mit dem sich das Virus an Oberflächenmolekülen des Wirts anheftet. Der Replikationszyklus zur Vermehrung beginnt mit der Anheftung der Phage an der Bakterien-Außenschicht. Durch Injektion wird nun das Phagen-Genom in die Wirtszelle eingespritzt und es kommt anschließend zur Transkription und Translation des viralen Genoms. Nach der Virus-Assemblierung werden die Bakteriophagen durch Lyse freigesetzt, wobei das Bakterium zerstört wird. Dies stellt den zentralen Mechanismus der Phagentherapie dar (siehe Abbildung).
Vorzüge der Phagentherapie
Ein wesentlicher Vorteil von Bakteriophagen ist die hohe Spezifität. So greifen sie nur ganz spezifische bakterielle Wirtszellen an und töten diese in der Lyse durch Zellmembranporenbildung und Zellwand-Hydrolyse ab. Aus diesem Grund üben Phagen keine Effekte auf andere Zellen in ihrer Umgebung aus. Auch ist nach heutigem Forschungsstand nicht bekannt, dass aus gereinigten Phagen-Präparaten direkt Endotoxine freigesetzt werden. Eine weitere positive Eigenschaft ist ihre Selbstregulation. Solange lebensfähige metabolisch aktive Wirtszellen vorhanden sind, werden diese infiziert. Es werden weitere Viren repliziert, bis keine Bakterien mehr vorhanden sind. So wird im Gegensatz zu vielen Antibiotika nicht nur das Wachstum von mikrobiellen Keimen gehemmt, sondern sie werden gleich aus dem Organismus eliminiert.
Probleme
Der Vorteil der hohen Wirtspezifität hat aber auch seine Schattenseiten. So können nur durch ganz bestimmte Phagen entsprechende bakterielle Keime als Wirte zerstört werden, was die Behandlung mancher Erregergruppen ausschließt. Aus diesem Grund wird heutzutage oft für eine schnelle Behandlung einer Infektion ein ganzer Cocktail an verschiedenen Phagen verabreicht. Eine andere Methode ist die Isolation des Erregers und die anschließende Testung eines kompletten Phagen-Sets darauf. Aus diesen kann dann das spezifische Virus gegen das pathogene Bakterium ausgewählt werden. Alternativ hierzu kann auch über zufällige bzw. induzierte Mutation des viralen Genoms und anschließender Selektion oder anderseits durch genetische Mutation eine erweiterte Wirtspezifität erreicht werden.
In der Praxis stellt sich bei der Phagentherapie derzeit noch ein weiteres Problem: die recht schnelle Eliminierung durch das körpereigne Filterungssystem. In Tiermodellen konnte aber schon gezeigt werden, dass sich langzeit-zirkulierende Phagen entwickeln lassen, wodurch die antiviralen Wirkungen weiter verbessert wurden. Eine weitere Problematik ist die Möglichkeit der Resistenzbildung. In einer Bakterienpopulation kommt es immer wieder vor, dass einige Wirtszellen nicht von Viren infiziert werden oder nach der Infektion keine neuen Viruspartikel entstehen. Dadurch bilden sich unter gleichbleibendem Selektionsdruck resistente Klone. Jedoch haben einige Phagen Anti-Resistenz-Mechanismen entwickelt, die sich coevolutiv mit den Wirtsorganismen weiterentwickeln. Aus diesem Grund würde eine Kombinationstherapie von Bakteriophagen mit klassischen Antibiotika eine effiziente Methode sein, um die Bildung von Resistenzen zu vermeiden.
Fazit
Die Phagentherapie könnte zukünftig zu einer eleganten Alternative zur Bekämpfung von multiresistenten Keimen werden. Jedoch bedarf es, besonders auch im Hinblick auf eine Zulassung als reguläres Arzneimittel, noch weiterer Forschung, da bisher großangelegte Studien noch fehlen. Wir können gespannt sein, wie sich diese altbekannte Therapiemethode in der Zukunft entwickeln wird.
Michael To Vinh
Deutsches Jungforschernetzwerk
Das Deutsche Jungforschernetzwerk – juFORUM e. V. ist ein Verein, der den produktiven Austausch zwischen wissenschaftlich interessierten jungen Menschen fördert.
Literatur
Kloß, F., Gerbach S. (2018): Hürden und Aussichten neuer antimikrobieller Konzepte in der Forschung und Entwicklung. Bundesgesundheitsblatt 2018, 61:595-605
Loessner, M. J. (2000): Therapeutische Bakteriophagen: Eine Alternative zu Antibiotika? Biospektrum 2000, 6/2000
Trun N., Trempy J. (2003): Bacteriophage. In: Fundamental Bacterial Genetics. ISBN: 0-632-04448-9
Leiner P. (2017): Weist die Phagentherapie den Weg?
